A visée corrective

Essais de nouveaux médicaments dans la SLA

 1) La société AB Science fabricant du MASITINIB fait savoir que la FDA américaine autorise l’usage compassionnel de ce médicament. 
L’usage compassionnel est une utilisation expérimentale du médicament en dehors de l’essai clinique.
Qu’est- ce que MASITINIB ?
Masitinib cible les mastocytes et les cellules gliales dont on connait maintenant leur rôle dans la SLA au niveau des motoneurones.
Masitinib régule l’activation des cellules gliales et leur prolifération.
AB Science a annoncé en comparant effets et tolérance du MASITINIB en association avec Rilutek que les critères d’efficacité et de tolérance étaient significativement atteints. 

 2) Essai TIRASEMTIV

Une des conséquences graves de la SLA est l’affaiblissement de la fonction respiratoire évaluée par la capacité vitale qui mesure la quantité d’air expulsé après une inhalation maximale. La capacité vitale est le reflet de la force musculaire des muscles respiratoires, diaphragme en particulier. Cette mesure a une valeur prédictive de la progression de la maladie.
Une firme de biologie musculaire à San Francisco a entamé une phase III sur le TIRASEMTIV, cytokine qui améliore la contractilité musculaire en permettant une meilleure incorporation du calcium essentiel à la contraction musculaire. L’objectif du travail est d’étudier l’évolution des paramètres respiratoires chez les malades SLA après un an de traitement. Les résultats sur l’animal et en phase II ont montré une bonne tolérance et une amélioration de la myasthénie (perte de la force musculaire).
Une étude en France s’installe dans les centres de Lille, Limoges, Marseille, Montpellier, Nice, Paris, Tours.
Pour avoir accès à l’essai il faut :

  • Etre diagnostiqué depuis moins de 2 ans
  • Ne pas être ventilé au masque
  • Ne pas avoir de gastrostomie
  • Disposer d’une capacité vitale supérieure à 70%
  • Ne pas avoir eu une importante perte de poids
  • Ne pas être entré dans un essai sur cellules souches

Si vous êtes dans ce cas de figure rapprochez- vous de votre neurologue. 

L’Angiogénine * : agent protecteur des Moto-Neurones (MN)

L’équipe du Pr Jochen H.M Prehn (publication Dublin 2015 ) étudie l’importance de l’Angiogénine (A) dans les mécanismes pathologiques de la SLA (maladie de Charcot). Il appuie son étude sur le fait que, cette protéine « A » mutée, se retrouve chez les malades SLA dans les formes sporadiques ou familiales. « A » est un facteur protecteur des MN qui la secrète dans les états de stress comme appel au secours.
L’injection de ce produit in vivo à des modèles animaux a permis d’observer une facilitation des fonctions motrices et une prolongation significative de la durée de vie.
L’objet du travail de cette équipe - travail financé par la Fondation Thierry Latran dont la raison d’être est explicitement la recherche sur la SLA - est d’étudier le mode d’action de « A » sur les cellules cibles du tissu glial (astrocytes et cellules épithéliales) dont on connait l’importance pour un fonctionnement correct du MN.
La caractérisation des effets consécutifs à une sécrétion de « A »par les MN sur d’autres types de cellules, astrocytes en particulier, permettrait d’identifier les facteurs externes intervenant sur la survie in vivo des MN.

*pour information l’angiogénine est un stimulateur de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins

Recherche à visée corrective, voire protectrice

Vous avez bien compris que le MN était composé d'un corps cellulaire avec sa membrane externe et son axone.
L'un comme l'autre doivent être en bon état. Voici quelques perturbations possibles....
  • Si l'axone contient beaucoup de neurofilaments - ceux là même qui soutiennent l'axone et lui assurent, de façon mécanique, sa fourniture en éléments nutritifs –, ces derniers peuvent s'agglomérer et bloquer le trafic apport de nutriments/évacuation des déchets.
    J.P.Julien au Québec a bien montré que lorsque des neurofilaments s'accumulent dans l'axone, peu à peu le MN s'asphyxie.
    Qui est cause de cette agrégation ?
  • De même si des événements extérieurs altèrent la membrane, des composés importuns vont pénétrer dans la cellule et l'altérer.
    C'est le cas du glutamate en excès qui favorise l'entrée anormale du calcium dans la cellule MN.
    Celle-ci possède peu de moyen pour corriger cet excès devenant dangereux pour elle.
  • Des mutations génétiques (Génétique) peuvent modifier le fonctionnement de capture des radicaux libres oxygénés (stress oxydatif) très toxiques, mais totalement jugulés dans le cas d'un fonctionnement normal.
  • Des apports nutritifs peuvent être altérés du fait d'une modification des échanges au niveau sanguin sous la dépendance de facteurs de croissance modifiés au niveau des vaisseaux sanguins. (Facteurs de croissance)
  • Des mitochondries, dont on sait l'importance, sont très anormales chez les patients SLA.
    Cette observation est à l'origine de plusieurs développements.
  • Des facteurs de croissance des MN modifiés (Facteurs de croissance) ont eux aussi été très étudiés avec plus ou moins de bonheur.
  • Des réactions sans doute normales pour des cellules en souffrance amenant leur destruction spontanée, appelée apoptose, à des fins de protection vis-à-vis des autres cellules, ont conduit à préciser les mécanismes très complexes du phénomène apoptotique.(Apoptose)
  • L'activation des cellules microgliales, impliquées comme on l'a vu dans les défenses immunitaires au niveau du système nerveux central, peut conduire à un processus inflammatoire capable d'altérer les MN.

31 mai 2013
La société des neurosciences s'est réunie la semaine dernière à Lyon.
Les cellules gliales ont fait l'objet d'une actualisation des connaissances les concernant.
Longtemps considérées comme de simples « ouvrières » au service des neurones, leur fonction aujourd'hui se précise.
Le tissu glial : de quoi s'agit-il ?
Il existe plusieurs types de cellules gliales, celles composant la macroglie et celles composant la microglie.
La macroglie est composée :

  • des astrocytes qui se chargent de nourrir les neurones et de les détoxifier ne serait-ce que par la récupération du glutamate en excès,
  • des oligodendrocytes en charge de la fabrication de la gaine de myéline, cet isolant de l'axone, véritable câble électrique. Ils agissent sur les neurones centraux et périphériques,
  • des cellules de Schwann qui fabriquent la gaine de myéline seulement au niveau nerfs périphériques.

La microglie appartient au groupe des macrophages, jouant par conséquent un rôle immunologique dans la protection même du cerveau. Les cellules micro gliales sont donc différentes des neurones, par leur fonction et leur origine.
Macrophage = gros mangeurs en grec. Ils appartiennent au système immunitaire. Leur rôle est de phagocyter = manger les débris cellulaires et les pathogènes. Ce sont des nettoyeurs qui vivent en bonne intelligence avec les neurones jusqu'au moment où ils sont activés, avec pour conséquence la mise en route de l'inévitable et délétère processus inflammatoire.
Leur présence traduit que le cerveau n'est pas, comme on l'a longtemps cru, un site totalement protégé au plan immunologique et qu'il existe des réactions immunitaires réalisées par ces cellules au sein même du tissu nerveux. Qui dit réaction immunitaire dit aussi inflammation.
Un travail important piloté par S. Boillée et soutenu par la Fondation Thierry Latran consiste précisément à comprendre les interactions microglie(MCG)/motoneurones (MN)
3 questions se posent à la compréhension :

  • Quels facteurs ou produits secrétés par les MN sont capables de solliciter les MCG ? Les identifier permettrait de « brider » l'effet attractif à l'égard des MCG.
  • On connait déjà une substance secrétée par les MN capable d'attirer les MCG
  • Quels facteurs libérés par les MCG peuvent déclencher une toxicité chez les MN, via un processus inflammatoire ?
  • Enfin, les MCG sont les macrophages du système nerveux et participent à la mort neuronale. Quand les MN dégénèrent, les macrophages sont présents, sont activés et augmentent en nombre. Une étude sur le nerf périphérique plus facile à réaliser a permis chez l'animal de vérifier ces données.

Voilà d'importants axes de recherches pouvant être prometteurs pour l'avenir.

Ce bref échantillonnage des perturbations tisse le chemin de quelques uns des principaux axes de recherche actuels.
On en mesure la complexité, tout autant que la nécessité de disposer d'un modèle animal fiable.
Or, si on sait modifier le patrimoine génétique des souris pour les amener à avoir des symptômes proches de la SLA, à ce jour le modèle animal dont on dispose n'est pas le reflet exact de la SLA humaine.

L'entrée dans le cerveau de cellules inflammatoires de l'organisme participant à l'inflammation est aussi objet actuel de vérifications.

La radiothérapie au secours de l’hypersalivation chez des patients SLA *La perte de salive par bavage chez les patients-SLA est un phénomène fréquent très pénalisant pour l’image.
Cette émission de salive a pour cause les difficultés à déglutir les 1,5 litres secrétés chaque jour. Elle a pour conséquence de faire le lit à de fréquentes infections bronchopulmonaires.
Une irradiation faible et contrôlée des glandes salivaires, apporte un correctif à cet état particulièrement désagréable.
Le Dr P.F Pradat Centre SLA Pitié-Salpètrière Paris,et son équipe ont suivi 50 patients hommes ou femmes atteints de SLA confirmée avec hypersalivation non maitrisée par les traitements médicaux.
30 patients recevaient une radiothérapie à hauteur de 10 Gray et 20 patients à hauteur de 20 Gray. L’impact radiothérapique était appliqué aux glandes sous-maxillaires et pour partie aux glandes parotides.
L’émission de salive était apprécié - grâce à une échelle validée - avant le traitement, pendant le traitement, jusqu’à 6 mois après.
Il apparait que cette technique pour des indications précises, aux modalités et doses d’application près, s’est révélée efficace sans effets secondaires notoires.
Ces résultats encourageants demandent à être confirmés dans un suivi à long terme.


*Document publié dans le Quotidien du médecin du lundi 27 janvier 2014 N° 9296

LA STIMULATION DIAPHRAGMATIQUEOn sait combien cette étape d'atteinte respiratoire est redoutée du fait de la gêne qu'elle engendre :

  • Troubles du sommeil,
  • Essoufflement, avec cette très pénible impression d'un souffle qui vous abandonne.
La ventilation au masque (VNI Ventilation Non Invasive) améliore la qualité de vie en corrigeant partiellement ces troubles.

Chez les blessés de la moelle épinière la technique de stimulation par « pacing » c'est-à-dire en ayant recours à des électrodes qui vont stimuler le nerf responsable de la contraction du diaphragme est au point, sevrant les malades de la peu confortable trachéotomie.

Certes il y a une grande différence entre une blessure d'une zone de la moelle épinière et la SLA où le muscle diaphragme peut aussi être amyotrophié.

Selon les publications en 2009 à Berlin, dans le cadre de l'alliance MND (Moto Neurone Disease) cette technique a été testée chez des patients SLA, Américains et Français, dans le double but de vérifier une action positive sur les troubles du sommeil, vraisemblablement en lien avec l'état diaphragmatique et un ralenti de la détérioration du muscle diaphragme sollicité par la stimulation.

La mise en place des électrodes se réalise sous anesthésie, par cœlioscopie, le boîtier de commande est externe et est actionné par le patient lui-même.

Reste à définir les critères exacts d'indication chez les patients SLA tels :
L'état du diaphragme.

  • La région du diaphragme où il faut implanter les électrodes.
  • Repérer les zones actives et activables en vue d'une efficacité optimale.
  • Régler le problème de synchronisation des stimulations.

Il reste à espérer que rapidement soient connus les résultats confirmant ceux encourageants entendus à Berlin.

Des anticorps anti SLAPrésentation lors du symposium ALS/MNDA de Sydney décembre 2011

On se souvient que la protéine Nogo  A, normalement présente  dans le système nerveux est un puissant inhibiteur de la croissance axonale. On sait de plus qu'elle est présente à un taux anormalement élevé dans le muscle des patients SLA. Il s'agit là d'un réel obstacle à une récupération des motoneurones.
P.F.Pradat (Salpètrière Paris) a travaillé sur Nogo A et ses travaux ont conduit à la création d'un anticorps monoclonal mis au point par la firme GSK, testé en cours de l'année 2012.
A ce jour les patients ayant reçu par voie intraveineuse des doses progressivement croissantes n'ont présenté aucun effet secondaire . De plus une évolution clinique plus lente, avec un progrès au niveau de la force musculaire évaluée, ainsi qu'au niveau respiratoire, ont été remarqués.
Naturellement ces résultats devront être confirmés dans le cadre d'une étude qui va débuter prochainement chez un plus grand nombre de patients.
Des prélèvements musculaires biopsiques réalisés avant et après traitement permettront d'apprécier le médicament dans sa fixation sur la cible musculaire assortie d' une possible amélioration des paramètres biologiques chez ces patients.
LES CACHOTERIES DU POISSON-ZEBRELa Fondation Thierry Latran, comme on le sait, finance chaque année des projets de recherche sur la SLA.
En 2009 des crédits ont été alloués sur  la recherche de gènes , capables de modifier l'évolution de la maladie.
Le poisson-zèbre est connu pour avoir une étonnante  faculté de régénération. Des chercheurs du Massachusetts ont découvert que cet animal faisait des cancers proches de celui de l'homme, ce qui n'est pas le cas de la souris. Une étude approfondie de son génome conduit à penser qu'il serait un meilleur modèle animal que la souris.
Le Pr. Wim Robberecht et son équipe (Louvain Belgique) se sont servis de cette expérience en utilisant  le poisson-zèbre, comme modèle animal dans la SLA. Les travaux ont porté sur la recherche des gènes jouant un rôle dans le mécanisme de la SLA ,pour , à terme, repérer les gènes qui aggravent et ceux qui améliorent l'expression de la maladie.
Une récente publication (septembre 2012 dans Nature) explique que chez cet animal, Ephrine A4 est capable de modifier l'expression clinique de la maladie SLA.
Eliminer ce récepteur chez le poisson-zèbre, conduit à la disparition de la maladie.
Le blocage de ce même récepteur chez la souris entraine une nette augmentation de l'espérance de vie.
Le degré de gravité de la maladie et l'espérance de vie, sembleraient être intimement liés à l'expression du récepteur EphA4.
Quelques conclusions sont d'ores et déjà à tirer de cet important travail :
  • 1 ) le poisson-zèbre est un outil de recherche précieux dans cette maladie répondant mieux  que la souris,
  • 2 ) les molécules indispensables au développement du système nerveux peuvent ,à l'âge adulte, jouer un rôle dans le mécanisme des maladies neuro-dégénératives,
  • 3  ) le blocage de EphA4 modifie le cours de la maladie SLA et de ce fait représente une cible intéressante de recherche,
  • 4 ) ne doutons pas qu'un travail actif de mise au point d'un médicament à partir de ces observations, soit déjà initialisé.

 

Aujourd'hui la recherche : urgence et espoir mais ne confondons pas ! L’important  congrès ENCALS (European Network for the Cure of SLA) s’est tenu début juin 2013. Parmi les points forts à retenir, ce sont comme le Dr.P.F. Pradat (neurologue,INSERM- Pitié Salpétrière Paris) le relate dans son  compte rendu  :
  • le rôle du chromosome 9 repéré dès 2006 comme potentiellement responsable de cas familiaux, avec troubles intellectuels, il a fallu attendre 2011 pour mieux cerner l’implication de ce gène. C’est le poisson-zèbre qui a offert son concours puisqu’une déficience de ce gène chez cet animal au fabuleux pouvoir de régénération, conduit au développement de troubles moteurs.
  • l’imagerie et électrophysiologie permettent de détecter les possibles modifications des circuits neuronaux. Le motoneurone (MN) dans le tissu nerveux est l’objet de sollicitations diverses par le « voisinage » des neurones sensoriels, neurones intermédiaires etc…Le laboratoire INSERM  du  Dr.Benali  avec P.F.Pradat et J.Cohen-Adad a montré par IRM , l’atteinte des voies sensorielles et leur conséquence sur les neurones moteurs. Les Dr Pradat et Marchant-Pauvert ont clairement souligné que le fonctionnement correct desMN dépend des informations fournies pard’autres neurones,  sensoriels enparticulier.
Fort de ces résultats, ces chercheurs s’attellent par imagerie et électrophysiologie à analyser la perturbation dont les MN sont l’objet et son mécanisme, en lien avec le rôle prépondérant du voisinage neuronal. Ces neurones-voisins n’interviendraient peut être pas directement sur le MN, en revanche leurs influx pourraient modifier le fonctionnement des MN et conduire à leur dégénérescence.
  • les travaux de S.Boillée sur le tissu microglial ont été mentionnés. Nous y avons fait référence «  sur le site www. sla-pratique : « cellules microgliales et MN :bon voisinage ou chaude adversité »
  • les travaux de L.Dupuis (INSERM Strasbourg) montrent que les souris-SLA mangent plus que les souris-contrôle tout en étant plus maigres pour une activité similaire. Cette constatation a amené ce chercheur à penser qu’un dérèglement métabolique pouvait porter quelques responsabilités. Dans la SLA le muscle augmente son métabolisme essentiellement celui des graisses, ce qui ne se traduit pas par un gain de  production en ATP carburant  physiologique. La dégénérescence de la jonction neuromusculaire n’aurait-elle pas pour origine cette fuite en énergie et la perte de poids largement observée chez ces malades ? Or le centre régulateur de la prise alimentaire se situe dans l’hypothalamus** et chez les souris-SLA des anomalies au niveau de l’hypothalamus ont été repérées. On sait aussi que des neurones sérotoninergiques dégénèrent dans la SLA. La perte en sérotonine pourrait expliquer certains aspects cliniques de la maladie : perte de poids, démence frontale, dépression. Ces neurones feront l’objet d’une étude spécifique .
**l’hypothalamus est situé dans les profondeurs du cerveau. IL est impliqué dans la régulation de la faim, de la soif, du sommeil, de la température corporelle , entre autres.
En conclusion :

Ne confondons pas !

Ne confondons pas le projet PULSE -  qui n’est qu’une banque de données -  avec les actuelles approches pragmatiques de la connaissance des mécanismes de la maladie.
En effet, l’axe de recherche  - MNCentral / MNPériphérique /muscle – concept trop réducteur,  s’élargit aujourd’hui considérablement avec l’entrée en jeu de nouveaux responsables possibles. Il apparait que la recherche prend une autredimension basée sur les interrelations entre ces différentes cellules, habitantes « copropriétaires » du tissu nerveux, aux fonctionnalités à la fois spécifiques, mais  mutualisées pour une harmonie de fonctionnement. Cela est un véritable espoir dans une approche corrective prochaine

Essais de nouveaux médicaments dans la SLA

 1) La société AB Science fabricant du MASITINIB fait savoir que la FDA américaine autorise l’usage compassionnel de ce médicament.

 L’usage compassionnel est une utilisation expérimentale du médicament en dehors de l’essai clinique.

  Qu’est- ce que MASITINIB ?

 Masitinib cible les mastocytes et les cellules gliales dont on connait maintenant leur rôle dans la SLA au niveau des motoneurones.

 Masitinib régule l’activation des cellules gliales et leur prolifération.

 AB Science a annoncé en comparant effets et tolérance du MASITINIB en association avec Rilutek que les critères d’efficacité et de tolérance étaient significativement atteints.

 2) Tout récemment a débuté en France un essai clinique multinational randomisé en double aveugle contre placebo avec un médicament le TIRASEMTIV.

 600 patients sont prévus porteur d’une capacité vitale supérieure ou égale à 70%

 2 semaines de traitement en ouvert c’est-à-dire pour tous les patients, puis inclusion dans la phase de traitement proprement dite avec randomisation et double aveugle. Durée du traitement 48 semaines.

 La capacité vitale mesure la quantité d’air expulsé après inhalation forte. Sa valeur permet d’évaluer la force des muscles squelettiques respiratoires et du diaphragme entre autres.

 La capacité vitale est un prédicteur important de la progression de la maladie. TIRASEMTIV est un activateur de la troponine du muscle squelettique.

 La troponine est une protéine musculaire qui joue un rôle important dans la contraction du muscle par augmentation de la quantité de sang qui le traverse.