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Etude sur la transmission neuro-musculaire La transmission neuromusculaire présente chez les patients SLA des anomalies repérées par l’EMG....
Ces anomalies pourraient avoir un rôle important dans la maladie comme le laisse supposer les résultats obtenus chez l’animal. Une vingtaine de patients présentant une SLA depuis moins de 1 an pourront entrer dans une étude devant durer 6 mois, ayant pour objectif de mieux comprendre ces mécanismes altérés de transmission neuro-musculaire. Un prélèvement au niveau d’un muscle du coude sera pratiqué chirurgicalement sous anesthésie pour étude microscopique. Ceci nécessitera une hospitalisation de 48H ainsi qu’un suivi particulier s’ajoutant au suivi habituel, tels EMG, gaz du sang, mesure de la capacité vitale. Une indemnisation de 200€ sera versée aux participants en dédommagement des contraintes d’hospitalisation en particulier. Ceci n’exclut pas votre éventuelle participation à un essai thérapeutique. Vous pouvez contacter le Dr G.Bruneteau au 01 42 16 24 71 pour plus d’informations pour cette étude qui se déroulera à Paris à la Salpètrière. Source réseau SLA- IDF. 2 essais dans la SLA
CONGRES INTERNATIONAL SLA Depuis 20 ans ,annuellement, se tient dans une ville différente dans le monde le congrès international sur les maladies du motoneurone et en priorité la SLA. Cette réunion rassemble un nombre important de praticiens et chercheurs qui expriment les résultats de leurs recherches et observations cliniques sous forme d’exposés, classés par thèmes, ou sous forme de « posters » sortes d’affiches où sont consignés le but de l’étude, la méthodologie appliquée et les résultats obtenus... Le dernier congrès a eu lieu à Birmingham en décembre 2008. On peut classer les résultats en 4 catégories selon les aspect abordés :recherche fondamentale, génétique, médicaments, prise en charge
TrophosUn nouvel essai thérapeutique débutera en France et en Europe dès le mois d’avril Pr V.Meininger (mars 2009).
Il s’agit de pratiquer un essai en double aveugle pour vérifier l’efficacité d’une molécule appelée olesoxime développée par le laboratoire Trophos.
AUJOURDHUI LA RECHERCHE On sait bien que la SLA se caractérise par une atteinte conjointe des neurones moteurs du cerveau initiant le geste à exécuter - sorte de déclaration d’intention - tandis que les motoneurones (MN) de la moelle épinière ont la charge de commander les outils – les muscles en l’occurrence - nécessaire à la réalisation du geste souhaité.
Dans la SLA se profile donc un trio infernal composé du: MN cérébral frontal, MN de la moelle épinière, Muscle. Tous nous demandons naïvement qui commence à se détériorer, qui est le fautif initial ? Une observation simpliste de l’homme de la rue consiste à remarquer que la SLA atteint plus volontiers les grands sportifs ,les travailleurs dont la fonction sollicite beaucoup les muscles, les hyperactifs toujours en mouvement, avec ce besoin incessant de « saturer de fatigue » cette musculature généreuse. Tout se passe comme s’il fallait se débarrasser de quelques substances gênantes, générées par l’effort soutenu, vite remplacées par ces merveilleuses secrétions que sont les endorphines. Elles conduisent disent les coureurs de fond, à « l’extase »pourquoi pas à une forme d’addiction, entretenant ainsi le besoin répété de ces pratiques physiques délétères en cas de SLA latente. En première intention la conclusion parait simple : le point de départ est musculaire, argument renforcé par ces dysfonctionnements de la jonction neuromusculaire ! . Mais la SLA atteint aussi des personnes pas forcément très sportives ! Alors les hypothèses génétiques, de « terrain » propice, prennent un sens. Une autre observation fréquemment rencontrée sont ces épisodes dépressifs, de mal-être, consécutifs parfois même à des chocs psychologiques sévères, avec pour origine une situation aigue de risque vital. Le point de départ ne serait il pas les situations entretenues d’angoisse de stress? On le voit, les incertitudes sont bien réelles. Néanmoins ces 3 pôles vont être des repères pour les activités de recherche. On est face à plusieurs responsables potentiels qui se détériorent comme : le corps cellulaire du MN l’axone de ce même MN la jonction synaptique neuro-musculaire le muscle les cellules de soutien et d’apport nutritif aux MN (astrocytes) les cellules immunocompétentes composant le tissu glial. Le tout sous la haute compétence du génome ! La grande difficulté réside dans le fait que cette dégradation de l’un ,de l’autre ou de tous ensemble de ces protagonistes potentiels, ne se révèle cliniquement que de longues années (15 ans ou plus) après l’amorce du phénomène, souvent suite à un événement seulement révélateur. Pendant longtemps l’organisme compense la perte en MN. Lorsque les phénomènes cliniques se manifestent 40 ou 50% des MN sont perdus. Les constats des désordres au niveau génétique, physiopathologique, sont nombreux. Dans ces maladies neurodégénératives on décrit toujours la présence d’accumulation de dépôts intracellulaires non éliminés entravant le bon fonctionnement! Dans l’Alzheimer, dans les Démences à corps de Lewy, dans la maladie de Parkinson etc…on observe l’accumulation d’inclusions, corps de Lewy et d’autres ..dont on ne connaît pas bien la composition mais dont on sait avec certitude qu’ils bloquent , agglomèrent, dans la SLA, les neurofilaments essentiels à l’écoulement de l’influx. Les mutations SOD confinent aussi à produire des dépôts dans la cellule. De même la mutation TDP 43 (voir recherches) conduit aussi à la formation de dépôts présents chez tous les patients que leur forme soit sporadique (au hasard) ou familiale. La mutation TDP 43 est une composante importante de la maladie. De même la mutation FUS (voir recherches) aboutit aussi à des dépôts entravant le fonctionnement correct. La présence de dépôts indésirables semble bien être une constante dans la SLA comme dans les autres maladies neurodégénératives. Pourquoi ce dérèglement ? Quel est le coupable ? Chez l’homme sain, quand une protéine est anormale , des circuits, véritables « éboueurs », se chargent de son élimination . Pourquoi ces activités essentielles sont elles subitement dépassées, bloquées ? La création de souris transgéniques, porteuses de mutations a permis de découvrir qu’ une mutation SOD par exemple : quand elle est exprimée dans le MN la maladie n’apparaît pas quand elle est exprimée dans l’astrocyte, importante cellule accolée aux vaisseaux sanguins, en charge de soutien et d’apport nutritionnel pour le MN, la maladie n’apparaît pas quand elle est exprimée à la fois dans le MN et l’astrocyte (voir rôle de l’astrocyte dans « maladie, recherche) la maladie apparait Ces phénomènes où, à la fois le MN et l’astrocyte sont porteurs de mutations génèrent un processus inflammatoire actif initié par le tissu microglial voisin, signal d’alarme appelant au secours des lymphocytes sanguins qui à l’état normal ne sont pas présents dans le système nerveux. On rappelle que la microglie n’est pas un tissu nerveux mais immunitaire ce qui explique ce fonctionnement logique. La synthèse d’une protéine réclame : un donneur d’ordre l’ADN du noyau, un messager l’ARN qui va porter une copie de l’ordre, un agent d’exécution de l’ordre le réticulum endoplasmique (RE) Pour ce circuit il faut de l’énergie . Dans la SLA la mitochondrie pourvoyeuse d’énergie et le RE ne sont pas normaux. Les mutations FUS etTDP43 plus récemment découvertes (voir recherches) vont entraver le bon déroulement du cycle générateur de protéines ,avec, par voie de conséquences, accumulation de protéines anormales qui vont interpeller les agents du cycle apoptotique. L’organisme ne tolère pas les éléments anormaux. Pour cela il dispose de circuit de nettoyage les « scavangers » Si ces circuits sont dépassés l’organisme procède purement et simplement à la destruction de la cellule ,c’est le sens de l’apoptose. On sait bien maintenant que l’astrocyte a un rôle dans l’apport des nutriments offerts au MN après qu’ils fussent prélevés dans le sang. Leur accolement aux vaisseaux sanguins n’est pas innocent ! Le malade SLA présente souvent des problèmes vasculaires, extrémités froides, avec présence de signes révélateurs d’une mauvaise vascularisation, d’une mauvaise oxygénation. Ces phénomènes influent sans doute sur la fluidité du sang modifiant la qualité des échanges dont le MN fait les frais. On connaît 2 molécules importantes VEGF( voir maladie recherche) et l’angiogénine capables d’améliorer cet état. Elles ont le grave défaut d’être cancérigène . La tumeur a besoin d’être activement vascularisée. Une remarques entre SLA et cancer : dans le cas SLA on veut protéger les cellules fragilisées facilement détruites, dans le cancer on veut détruire des cellules au développement exubérant et anarchique ! Les essais thérapeutiques vont tour à tour s’accrocher à ces observations. On ne peut pas parler de médicaments dans la SLA sans parler du Riluzole aux effets certains. D’autres antiglutamates ont été testés sans succès. La question qui se pose à propos du Riluzole est sa faculté à franchir la barrière hémato-meningée véritable rempart actif et protecteur du tissu nerveux. Des travaux fondamentaux dirigés par le Pr Farinotti (faculté de pharmacie Chatenay Malabry) ont permis de comprendre pourquoi les médicaments prescrits dans la SLA sont de moins en moins actifs au cours du temps .Au cœur du problème se trouve le passage intra thécal (c'est-à-dire passage au travers des enveloppes protectrices du système nerveux, les méninges en l’occurrence ) du Riluzole ,plus ou moins rejeté à ce niveau, avec un affaiblissement même de sa pénétration au cours du temps. Il s’agirait d’une réaction avec d’autres molécules bloquant son passage. Toute une recherche est effectuée pour trouver quel autre médicament à associer permettrait d’améliorer le transport intrathécal du Riluzole, par phénomène d’entraînement ou par simple ouverture du passage(Neurosciences Letters mars 2009) Le Riluzole n’ayant qu’une efficacité limitée des associations de médicaments sont testées dans l’esprit de potentialiser son effet. Le Topiramate anti-épileptique agissant sur le glutamate, la Pentoxyfylline ,agissant sur les vaisseaux, la minocycline, la thalidomide et d’autres ont été testés dans cet esprit ,sans succès avec même quelques risques. Dernièrement un médicament le Glatiramere,utilisé dans la Sclérose en Plaques (SEP) maladie totalement différente de la SLA a été testé sans succès. Pourtant l’essai était cohérent du fait de la présence, comme dans la SEP, de lymphocytes inattendus dans le système nerveux en cas de SLA. Les résultats ne sont pas concluants. Actuellement le Talempanel ,antiglutamate est en essai. Un autre essai se met en place avec Trophos dans le cadre d’une étude européenne. Le VEGF va aussi être bientôt en essai avec une complexité énorme .Il s’agit d’un facteur de croissance vasculaire par conséquent fragile dont l’administration pose beaucoup de problèmes. Vous savez que la protéine NOGO (voir recherche sur les marqueurs) est présente dans le muscle des patients. Un anticorps de cette protéine a été développé. Apprécier sa tolérance est la prochaine démarche Le lithium qui a suscité quelque espoir, est en essai également. Un nouvel anti-inflammatoire (AIMSPRO) appartenant à une nouvelle génération de médicaments, a récemment obtenu de l’organisme régulateur australien Therapeutic Good Administration (TGA) le statut de médicament orphelin pour SLA. 3 sites testeront ce produit Il s’agit de Londres, Sydney, Dublin Un dérivé du Benzothiazole s’est révélé comme pouvant améliorer la fonction mitochondriale et avoir un effet protecteur vis-à-vis du MN. Aux USA des essais sont en cours avec un antibiotique, précisément une céphalosporine de 3ème génération, la Ceftriaxone, ayant la particularité de franchir la barrière hémato méningée. Toujours les recherches en thérapie régénérative avec cellules souche ,sont d’actualité. Une étude réalisée à Baltimore, à l’université Johns Hopkins, a montré que l’injection chez l’animal de cellules précurseurs des astrocytes atténuait la perte des MN et freinait ainsi le déclin de la fonction motrice et respiratoire. Le rôle des astrocytes dans la SLA semble bien se confirmer et le travail - chez l’animal – a consisté à remplacer des astrocytes malades par des astrocytes normaux dans une zone ciblée, celle où résident les MN respiratoires. L’application humaine de cette technique demande d’abord une confirmation d’efficacité chez l’animal . « Nature Neuroscience » octobre 2008 Pour conclure : La connaissance des mécanismes de la maladie se fait de plus en plus précise, en dépit d’une grande complexité, par une meilleure compréhension des liens qui unissent les différents aspects consignés. Cela ouvre sur une formidable source d’espoir. Les échos de Berlin : 20ème symposium international centré sur la SLA. Décembre 2009 - Pour se rafraîchir la mémoire cliquer sur : les liens Ce symposium annuel réunit chercheurs et praticiens de tous pays, travaillant sur la SLA et les maladies du motoneurone. Les présentations sont classées par thème,12 au total, allant de la biologie, la génétique, les cellules souches,….. Une session spéciale était réservée aux progrès cliniques et scientifiques. Plusieurs interventions soulignaient aussi l’importance de l’approche multidisciplinaire et du rôle important de centres spécialisés comme cela existe en France grâce aux actions de l’ARS dans les années 2002/2003. L’arsenal thérapeutique actuel se limite au Rilutek .Un éventail de petites molécules issues ou non de la biologie, ciblant des protéines mal repliées, c'est-à-dire déformées et ne pouvant tenir le rôle qui leur est dévolu, l’excitotoxicité, les mitochondries déficientes, permet d’envisager désormais le sauvetage des motoneurones (MN) Progrès scientifiques :
En clinique :
Cellules souches :
Travaux du Harvard Stem Cell Institute. |